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Omicron: aggiornamenti per il 2022.

03 Gen

Sorgente: Omicron: aggiornamenti per il 2022.

Riflessioni sul virus SARS-CoV-2 e prospettive future
Tutto parte dal 10 gennaio 2020 quando viene depositata nel database mondiale la sequenza del Sars-CoV 2, un genoma di poche lettere, 30 mila basi nucleotidiche (i mattoni del RNA virale) utili alla produzione di sole 7 proteine virali.
Tutti i paesi capiscono che le epidemie si possono contrastare insieme, grazie a uno strumento prezioso: gli scienziati e la Ricerca.
È grazie alla Ricerca, infatti, che abbiamo terapie e vaccini contro alcune delle malattie più pericolose che hanno sconvolto il nostro Pianeta.
Parte subito una ricerca sfrenata, in tutto il mondo scientifico, sui meccanismi di ingresso nella cellula ospite e di fuoriuscita al fine di bloccarne la crescita.
Si parte anche dalle conoscenze genetiche di altri coronavirus.
Gli scienziati, collegati in rete da tutto il mondo, si lanciano il messaggio: “il virus non va fatto entrare”.
Ecco che ben presto viene identificata la proteina “spike”, posizionata sulla superficie del virus (da 24 a 40 glicoproteine per virione) che serve da ancoraggio ai recettori ACE-2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), delle cellule dell’ospite. Questi recettori sono presenti in vari organi come le cellule epiteliali del tratto respiratorio ma ora questo virus si lega con una forza 2-4 volte maggiore rispetto agli altri virus come quello della SARS (Sindrome Respiratoria acuta grave).
Quindi la ricerca punta sull’utilizzo di anticorpi, prodotti a seguito di un vaccino specifico (immunoprofilassi attiva), di anticorpi da pazienti guariti (sieroprofilassi o immunoprofilassi passiva – che poi vedremo abbandonata per gli insuccessi), di anticorpi monoclonali diretti verso gli antigeni della proteina spike e infine, ma non per ultimo come importanza, la sintesi di farmaci antivirali capaci di bloccare il virus nel suo ciclo replicativo.
Oggi sappiamo che la proteina spike viene camuffata per eludere il sistema immunitario dell’ospite grazie alla presenza di molecole di “zucchero”, i glicani, un sottile espediente messo in atto dal virus per non farsi riconoscere e compiere indisturbata la sua replica. Tra l’altro questi glicani migliorano l’attacco della spike ai recettori cellulari.
L’Università di San Diego in California ha dimostrato che togliendo i glicani diminuisce l’infettività perché si riduce la forza di legame con il recettore della cellula ospite. “Quando lo vedi con tutti i glicani, il virus è quasi irriconoscibile”, afferma Amaro, un chimico biofisico computazionale presso l’Università della California, a San Diego; sappiamo anche che molti virus hanno glicani che ricoprono le loro proteine esterne, mimetizzandoli dal sistema immunitario umano, come un “lupo travestito da pecora”.
Ma gli studiosi della genomica strutturale capiscono che l’attacco della spike all’ACE-2 è un concetto riduttivo, se si pensa alla sola interazione, perché come dice Martin Beck la spike “non è una chiave che va nella sua serratura” ma una molecola che fluttua, oscilla, ruota e con flessibilità cerca i recettori cellulari a cui ancorarsi ed inoltre ha una notevole capacità mutazionale.
Per altri tipi di virus, come l’influenza, le proteine di fusione esterne al virus sono relativamente rigide.
Interessanti le ricerche pubblicate della biologa strutturale Priamvada Acharya che suggerisce che le modifiche strutturali della proteina spike, nella porzione S!, facilitano l’ingresso del virus nelle cellule e così si capisce il vantaggio di tutte le varianti che si sono succedute nelle varie fasi della pandemia.
Leggendo i report di tutti gli scienziati si capisce che questo virus non ha uguali per efficienza rispetto ad altri virus; secondo la virologa Noam Stern-Ginossar questo Covid-19 ha preso le parti migliori da tutti i coronavirus. Difatti produce, come prima proteina, la Nsp-1 che traglia tutti i mRNA utili all’ospite che non contengono una “tag” virale (nel senso di firma di autenticità virale), in altre parole elimina la “concorrenza” riducendo per il 70% la trascrizione di proteine cellulari. Inoltre il SARS-CoV-2 “spenge” i segnali che la cellula ospite mette in atto come la produzione di “interferone”, molecola fondamentale nella risposta immunitaria antivirale.
Quali sono le strategie messe in campo per contenere la pandemia?
Il vaccino, sul quale non ci sono dubbi sulla sua efficacia anche se vanno fatti richiami prima che gli anticorpi neutralizzanti scendano ad un livello non protettivo.
Ad oggi non esistono “test pratici” (nel senso commerciali) per dosare gli anticorpi neutralizzanti, solo questi test sono a livello di ricerca.
Avere gli anticorpi totali a seguito del vaccino o della malattia non ci dà indicazione sul livello degli anticorpi neutralizzanti e quindi sulla protezione.
Quindi il richiamo va fatto quando si vede, a “livello epidemiologico”, che si contagiano gli immunizzati.
Non esiste un test che può predire questa situazione perché nel frattempo la situazione può essere complicata dall’insorgenza anche di varianti.
Gli attuali vaccini puntano alla formazione degli anticorpi dopo che i linfociti B del vaccinato entrano in contatto con la proteina spike e maturano in plasmacellule che producono anticorpi “specifici” anti antigeni della spike (immunità umorale). Ma nella risposta immunitaria hanno un ruolo importante anche i linfociti T (immunità cellulare).
Alcune ricerche hanno dimostrato che alcuni soggetti, non vaccinati, non si infettano perché hanno sviluppato una immunità cellulare dei linfociti T, della memoria, particolarmente reattivi contro la “polimerasi virale”, che è un enzima altamente conservato, in tutti i coronavirus, Sars-CoV-2 compreso. Quindi questi soggetti, che si sono immunizzati in passato con qualche coronavirus, ora conservano questa resistenza riconoscendo le cellule infettate da Sars-CoV-2 nelle prime fasi dell’infezione.
Da questa osservazione nasce l’interesse per produrre vaccini che stimolino la risposta cellulare dei linfociti T. In questo senso la Emergex sperimenterà in Svizzera, dal 3 gennaio, in 26 volontari un sistema di cerotto con microaghi impregnati di molecole di sintesi che mimano le proteine virali per stimolare una immunità T specifica.
Questo vaccino non vuole sostituire gli attuali solo vedere se è possibile stimolare una risposta duratura nel tempo.
Un ulteriore obiettivo della ricerca è quello di inibire la proteasi virale C3-like per bloccare la replicazione (le proteasi sono enzimi che tagliano le proteine trasformando una proteina virale, progenitrice, complessa, in proteine funzionali più piccole).
Questa proteasi virale è conosciuta come proteasi C3-simile perché è analoga alla chimotripsina (enzima digestivo che degrada le proteine alimentari) ed è fondamentale per la replicazione virale e tra l’altro è anche assente all’interno delle cellule umane.
Per questa ragione essa rappresenta un buon bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali: il blocco delle sue funzioni sarebbe infatti letale per il virus, ma sicuro per gli esseri umani).
Da questa considerazione è nato il farmaco Paxlovid come inibitore della proteasi virale per il Covid-19, vista già l’esperienza con molecole della stessa classe per il trattamento dell’HIV ed dell’epatite C, associandolo al Ritonavir, che ha il compito di aumentare il tempo di durata d’azione del Paxlovid.
Secondo i dati riportati in letteratura, la somministrazione entro 3 giorni, dall’insorgenza dei sintomi, riduce dell’89% il rischio di ospedalizzazione e morte che poi scende, dopo 3-5 giorni, al 85%.
Un altro obiettivo della terapia è quello di utilizzare un farmaco che induca in errore l’assemblaggio dei nucleotidi nel filamento del RNA virale.
Sono farmaci cosiddetti “analoghi nucleosidici” cioè molecole molto simili ai mattoni della sequenza virale determinando un errore nel codice genetico e quindi nella lettura quando viene copiato l’RNA per formare altre particelle virali ed anche errori nella formazione di proteine virali quando viene letto l’RNA virale, che funziona anche da messaggero. Tra questi farmaci il Molnupiravir che quando è entrato nella cellula infetta, viene utilizzato come mattone nel mRNA virale ma porta a degli errori nel codice genetico del Sars-Cov-2 impedendo la replicazione.
Questa riduzione della sopravvivenza virale, è raggiunta quando il trattamento viene assunto entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi e si traduce in una riduzione del 50% del rischio di ospedalizzazione o malattia severa, compresa la morte del paziente.
Qualcuno, non conoscitore del tema, potrebbe pensare che un solo farmaco sarebbe sufficiente per sconfiggere il Covid-19, invece tutte le esperienze sulla multiresistenza ai farmaci (ed es batteri multiresistenti agli antibiotici) induce a seguire più strategie antivirali perché il virus poi potrebbe avere vantaggi replicativi selezionando meccanismi di resistenza.
Un ulteriore filone di ricerca farmacologica è quello di bloccare la fuoriuscita delle particelle virali dalla cellula infettata, ma il SARS-CoV-2 non utilizza, come gli altri coronavirus, l’apparato cellulare del Golgi (formato da vescicole con le quali il virus viene trasportato fuori della membrana cellulare e quindi causa di infezione ad altre cellule) ma impiega i lisosomi (trasportatori della spazzatura cellulare).
In conclusione, poiché non esiste nei testi il modo di come dovremo comportarci, essendo un’esperienza unica, ovvero dovremmo “navigare a vista” dove ogni giorno è diverso dal precedente e da quelli futuri, dobbiamo credere nella Scienza e negli scienziati e far tesoro dell’esperienza di nazioni più avanzate nella cura, i cui dati epidemiologici lo dimostrano – come Israele-, ed anche dell’esperienza negativa di nazioni che hanno bassi livelli di vaccinazioni la cui situazione epidemiologica è disastrosa.
Forse il prossimo richiamo vaccinale potrà essere mirato alla variante prevalente, che attualmente è l’Omicron, per avere una risposta più selettiva e diventa fondamentale dare il vaccino a quei paesi che attualmente hanno una scarsa disponibilità.
Sicuramente con l’utilizzo di vaccini, di farmaci antivirali e anticorpi monoclonali questa infezione sarà posta sotto controllo, forse in forma endemica.
Il problema è quella parte del mondo che non ha ed avrà accesso a queste cure.
Il problema non è più la mancanza di vaccini. Alla fine del 2021 i Paesi ricchi avranno 1,2 miliardi di dosi non usate in frigorifero, stima Airfinity, società di analisi londinese. Di queste, 50 milioni in scadenza a dicembre andranno gettate.
In Africa di vaccini buttati e bruciati, perché scaduti, ne sanno qualcosa la Repubblica Democratica del Congo e il Malawi. Ad aprile Kinshasa ha restituito 1,3 milioni di dosi a Covax, l’organizzazione internazionale per la distribuzione ai Paesi poveri; il Malawi a maggio ne ha bruciati 20mila; almeno altri sette Stati africani ne hanno distrutti 450 mila.
Quindi c’è anche un problema di diffidenza nei confronti del vaccino anche in Sud Africa dove i vaccinati sono 35% e le dosi inutilizzate sono più di 16 milioni: il problema sta tutto nella diffidenza della popolazione che finora la politica non è riuscita ad affrontare.
Nel contempo l’Unione europea ha il 67% di persone vaccinate con due dosi, gli Usa il 58% e l’Africa il 6%.
L’obiettivo che si è dato l’Oms – vaccinare il 40% della popolazione dei Paesi poveri per la fine del 2021 – è ormai inverosimile anzi dimostra quanto questo organo sia lontano dalla realtà. Come nessuno parla delle responsabilità dell’Oms tra la notifica di un focolaio di polmonite sconosciuta a metà dicembre 2019 e la dichiarazione del 30 gennaio dell’emergenza sanitaria come le scelte sbagliate e la mancanza di coordinamento che ha fatto precipitare il mondo in una pandemia che “avrebbe potuto essere evitata”.
Certo se non forniamo vaccini o li diamo in scadenza, tanto che poi sono costretti a distruggere, non è questa la miglior forma di cooperazione sanitaria tra popoli.
Alessandro Vujovic – docente di IgieneRiflessioni sul Covid
 
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Pubblicato da su 3 gennaio 2022 in covid19, epidemiologia

 

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